窦漪房
西汉初年，幼年时期的窦漪房(原名云汐)因母亲卷入后宫斗争被追杀，导致满门抄斩，长大后误打误撞被选入宫为奴成为家人子。她设计将周美人生的儿子换给吕后的外孙女—皇后张嫣，吕后欣赏她的聪明能干，以赐婚为名派往国监视刘恒母子。为天下苍生不再受苦，也为吕后能更信任她，漪房提议刘恒以修陵寝为名秘密练兵，令所有人都觉得她是祸水。只有刘恒始终相信她并封后，夫妻俩走过一个又一个难关，终于成就千秋大业。而母仪天下的她发现，拥有权力的同时感情却在渐渐流逝，她努力挽回丈夫的心，阻止儿子们互相残杀，运用女性独特的手法化解了一次又一次的危机，并且为西汉创立了历史上有名的文景之治。她的名字也载入史册，为后人所称颂。窦氏不同于武则天，完全成就自己而可以毁掉李氏江山;也不像长孙皇后，完全成就君王舍生忘死却亦未必得到过真爱。漪房聪明也算幸福，因为她同时拥有着刘恒的爱和历史的丰功伟绩!
窦漪房是一个给人雍容华贵之感和端庄气质的女性角色，温和古典却又不是失高雅端庄。林心如饰窦皇后，妆容姿态堪称完美，用该剧编剧于正的话就是“出色的演技， 还有如水般清澈的容颜， 让所有的人都为之动容”。
刘恒
刘邦三子，母薄氏，原代国之王，为人坚定、有勇有谋、壮志雄心，他善于隐藏自己的锋芒，在遇到窦漪房后，志同道合的两人一拍即合。在窦漪房协助下，仿照越王勾践，暗地招兵买马，操演兵士。经过多年磨练，刘恒不再是当年那个只能隐忍的代王，他带领着自己的军队扫清吕氏政权，成功压制住齐王刘襄，最终登上汉宫朝堂，成为君临天下的汉文帝。
作为帝王的文帝刘恒，仁德、勤俭、圣明，是历史上有名的好皇帝。
而作为丈夫的刘恒，虽然有众多美人环绕，却对窦漪房情有独钟。初次见面，就被紫色的窦漪房吸引住双眸，从此这一生心里就再没有了其他女人的位置。刘恒与窦漪房相约一生信任不问的约定，感人至深。在面对朝中上下对窦漪房怨声四起的时候，刘恒无条件、毫不质疑地选择了什么都不问，相信窦漪房的一切，他总是在危机来临的时候，第一个也是第一时间站在窦漪房身边，相扶相守。就算窦后患眼疾，而看不清东西，刘恒还是只宠窦漪房一个，甚至废六宫，对于窦漪房，他想要给她一切。
陈键锋首次饰演皇帝，他透露为拍戏看了很多历史书。陈键锋说，《美人心计》中皇帝刘恒是一个大好人，他爱他的老婆、母亲、儿子和女儿。有的时候别人可能觉得他笨笨的，但其实他心底里是知道的。因为他之前从来没有拍过一个古装正剧，所以觉得演一个皇帝是不容易的事情，是个挑战。
莫雪鸢
用编剧于正的话来说，莫雪鸢是“吕后身边最得力的杀手，她的身份在深宫里成谜，她掩藏着绝世的容貌，却只求家人能平安，但是无欲无求仿佛寒冰般的人生却在遇见窦漪房的那一刻彻底瓦解，因为她，她开始学着相信，因为她，她放弃了爱情，姐妹二人在三十年的沉浮中携手并进，没有别的依托，唯有信任。”
聂慎儿
《美人心计》是首次全景讲述汉朝第一位皇后“窦漪房”故事的影视作品，看王丽坤如何从“傻女”优雅转变为富有心计的慎夫人，慎儿这个角色给王丽坤极大的挑战，用编剧于正的话来说“慎儿这个角色，精彩却难演”。王丽坤所饰演的“慎儿”和林心如饰演的“窦漪房”本是情谊深厚的好姐妹，但漪房的善良和慎儿的自私形成了很大的对比，也造就了她们不同的人生。
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